Pensando la pandemia, 4

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(Image: © dowell via Getty Images)

TRATAMIENTOS 

En el presente post, se identifican algunos de los tratamientos contra el COVID-19 que equipos de científicos en todo el mundo están probando, en muchos casos iniciando pruebas clínicas de fase I, II o III para recoger evidencia sólida sobre su eficacia y seguridad. La búsqueda de tratamientos para el COVID-19 es una actividad ininterrumpida. Lo más probable es que al final, luego de dos o tres meses, se llegue a un consenso sobre un número reducido de protocolos que permitan acelerar el proceso de curación de los que se enferman, o algún tratamiento profiláctico que reduzca el riesgo de contagio. Pero el proyecto de determinar los mejores tratamientos es un proceso lento que a ratos pareciera que procede por un mecanismo simple de ensayo y error. Y sin embargo, no es así. Sistemas computarizados, algoritmos, IA, están ayudando a los investigadores a analizar, antes de realizar experimentos in vivo, los efectos farmacológicos y bioquímicos de un muy amplio rango de fármacos sobre el virus (minando su capacidad de infectar), o sobre el paciente (fortaleciendo su capacidad de defenderse o de mantener su organismo funcionando durante la infección), hasta que su sistema inmune responda eficazmente. Hay aceleradores de innovación para COVID-19 que están dedicados a promover innovaciones que aceleren el proceso de desarrollo de tratamientos. Así, durante la primera quincena de mayo de 2020, se creó el COVID-19 Therapeutics Accelerator, con fondos de 125 millones de USD provenientes de la Fundación Bill y Melinda Gates, el Wellcome Trust y Mastercard. La fundación de Gates anunció el 3 de abril que Madonna, la Iniciativa Chan Zuckerberg y el gobierno del Reino Unido se habían sumado como patrocinadores del acelerador. Una de las pruebas que está promoviendo y patrocinando este acelerador es validar si los fármacos usados desde hace décadas contra la malaria, la artritis reumatoidea y el lupus eritematoso, la cloroquina y la hidroxicloroquina (ésta otra tiene menores efectos adversos que su análogo) pudieran tener un valor como tratamientos profilácticos que se puedan administrar al personal que combate el virus en la primera línea. De modo que entre los tratamientos posibles, se debe dividir el trabajo de investigación y las pruebas clínicas entre, por un lado, los que se enfocan en fármacos existentes que ya han sido aprobados por la FDA y otras agencias reguladoras de medicamentos, cuyas patentes han expirado hace tiempo, lo que los hace por tanto mucho más económicos; y los tratamientos con fármacos nuevos o muy recientes y por tanto muy costosos y poco accesibles a pacientes de países menos desarrollados.

Tratamientos basados en medicinas genéricas

David Fedson, es uno de los promotores de la idea de recurrir al uso de fármacos genéricos para combatir el agente infeccioso durante una pandemia. Fedson, quien era Director de Asuntos Medicos de Aventis Pasteur MSD, cuando se retiró en 2002, tiene en la actualidad 82 años y reside en Lausanne. Aun cuando Fedson está claro de que el arma más eficaz para combatir a un virus como el SARS-CoV-2 sería una vacuna, también sabe muy bien que ésta es una realidad lejana. Y que una vez que sea aprobada, no todos tendrán acceso a ella rápidamente. El mismo razonamiento sería válido para antivirales de última generación (como el remdesivir). Esto llevó a Fedson a concluir que una alternativa de bajo costo era, más bien, tratar a los organismos de los pacientes infectados, para que tengan mayor capacidad de tolerancia al ataque del virus. La herramienta más accesible para llevar a cabo este objetivo serían los genéricos. De modo que, directa o indirectamente, las pruebas clínicas que se están realizando actualmente con medicamentos genéricos contra COVID-19 han sido inspiradas por Fedson (WIRED publicó una pieza muy amena y bien documentada sobre David Fedson y su idea de utilizar medicamentos genéricos para el combate de pandemias). Siguiendo esta idea, un equipo de investigadores de la UTSW ha utilizado un sistema computarizado para examinar drogas que podrían ser útiles contra el virus. Entre las drogas que ese sistema arrojó como candidatos, estaban: varios antivirales (Darunavir, Nelfinavir, Saquinavir, los inhibidores de la enzima que metaboliza la angiotensina (ACE2), como el Moexipril, agentes quimioterapéuticos como la Danurobicina y Mitoxantrona, el analgésico Metamizol; el antihistamínimo Bepostatina; la droga antimalárica Atovaquona; la Rosuvastatina (fármaco para bajar el colesterol). Abajo se identifican otras medicinas genéricas para las que ya se han iniciado pruebas clínicas.

Fosfato de cloroquina e hidroxicloroquina

Estos dos fármacos, de la familia de las quinolinas, y análogos de la quinina, que se conoce en la farmacopea europea desde mediados del siglo XVII, han inducido una gran actividad de investigación y de pruebas clínicas como tratamiento de recuperación o de prevención de COVID-19. El 20 de marzo WHO anunció que había lanzado una mega prueba clínica a la que llamó SOLIDARIDAD. La cloroquina y la hidroxicloroquina fueron incluidas en esta prueba. Utilizados contra la malaria y también como moduladores del sistema inmune (porque son ligeramente inmunosupresores), son drogas antiguas que han mostrado alguna eficacia al ser administradas a pacientes de COVID-19. La evidencia más sólida proviene de una prueba clínica piloto realizada con 26 pacientes por un equipo dirigido por el microbiólogo e infectólogo francés Didier Raoult. En un trabajo científico preliminar, el equipo de investigadores franceses refiere que un tratamiento que combinó la administración de hidroxicloroquina con azitromicina tuvo un efecto positivo en la recuperación de pacientes de COVID-19. El efecto antiviral de la azitromicina es (junto con los resultados alentadores pero no concluyentes del tratamiento con hidroxicloroquina) uno de los hallazgos más esperanzadores que se han publicado en materia de tratamientos con medicinas antiguas y genéricas. Estos resultados, junto con las recomendaciones de un equipo técnico de WHO fueron los factores que contribuyeron a que WHO incluyese estas dos drogas en su mega prueba. 

Quinolinas, Controversia Donald Trump-FDA

Un aspecto que no se puede dejar de considerar al hablar de potenciales tratamiento contra el COVID-19 es la presión que ha ejercido el presidente de Estados Unidos, Donald Trump para que la Food and Drug Administration (FDA) acelere los tiempos del complicado proceso de aprobación de fármacos cuya eficacia y seguridad no han sido clínicamente probadas. La FDA es la agencia federal adscrita al Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos, responsable de «promover y proteger la salud pública a través del control y supervisión de alimentos, medicamentos, vacunas y una serie de otros productos que puedan afectar directa o indirectamente la salud o calidad de vida de la ciudadanía. En el caso de tratamiento contra el COVID-19, la FDA tendría la función de: i) aprobar nuevas drogas que sean eficaces y seguras contra el COVID-19, o aprobar la utilización de fármacos antiguos para tratar una enfermedad distinta de aquella para la que fueron aprobados, tal como sería el caso de la aprobación del uso de la hidroxicloroquina para tratar a los enfermos de COVID-19. Un punto que no se puede dejar de considerar es el referente a los costos (significativamente menores) que tendría un hipotético tratamiento eficaz y seguro que se pudiera diseñar con fármacos que forman parte del dominio público, por haber expirado las patentes que los protegían a los titulares de su propiedad intelectual. Durante la segunda quincena del mes de marzo de 2020, varias publicaciones hicieron señalamientos que conducían a pensar que era una irresponsabilidad presionar a la FDA, como lo ha hecho el presidente Trump, declarando que la hidroxicloroquina utilizada junto con la azitromicina constituían un tratamiento eficaz porque había habido personas que se habían intoxicado ingiriendo hidroxicloroquina utilizada para piscinas pensando que eso los iba a proteger de contagiarse. Aún si la eficacia de estos dos derivados de la quina no ha sido probada clínicamente contra el COVID-19, su empleo seguro por parte de médicos experimentados (que conocen los posibles efectos adversos y que los pueden manejar,  conociendo el perfil del paciente y fijando la dosis), constituye una clara ventaja frente al posible uso de drogas nuevas. Sobretodo si éstas no presentan una eficacia superior en el tratamiento de la enfermedad. La decisión que se tomó en el Reino Unido el 6 de abril de 2020, de ingresar al PM Boris Johnson a una unidad de cuidados intensivos (UCI), le dió una oportunidad al presidente Trump de promover su agenda de forzar el uso de drogas experimentales. Esto se supo cuando el presidente Trump declaró que Estados Unidos había enviado al Reino Unido tratamientos experimentales junto a personal de alto nivel de cuatro empresas del sector farmacia y biotecnología que están en el proceso de desarrollo de nuevos tratamientos contra el COVID-19. Y sin embargo, un vocero del Número 10 declaró el 7 de abril que habían declinado la oferta de Trump. Según el Times, la nota de Downing Street decía: We’re confident the prime minister is receiving the best possible care from the National Health Service. Any treatment he receives is a matter for his doctors. Respuesta que es consistente con la de un líder que aspira a gobernar con legitimidad a los ciudadanos. No debería recibir algo distinto de lo que otros reciben y tener así mayores probabilidades de supervivencia que cualquier otro que sea tratado por el sistema de salud pública del Reino Unido.

Actemra, Roche Laboratories

El 24 de marzo de 2020, Roche Laboratories anunció que iba a iniciar una prueba clínica de fase III, aleatorizada, doble ciega, controlada con placebo de su medicamento Actemra (tocilizumab). Esta prueba la realizará con la colaboración de la Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA), adscrita a la US Health and Human Services Office. La prueba evauará la seguridad y eficacia del tocilizumab en pacientes con neumonía severa comparando con aquéllos a los que se les administre un placebo. El tocilizumab es un inmunosupresor que se ha usado para tratar la artritis reumatoidea y otras enfermedades autoinmunes. Actúa controlando o inhibiendo la liberación de la interleucina-6 (IL-6), una proteína que juega un rol clave en la respuesta inmune y que está implicada en la génesis de la temible tormenta de citoquinas, que puede producir en el paciente una sepsis, falla multiórganos y muerte en ciertos pacientes de COVID-19. Uno de los efectos de esta tormenta de citoquinas es la inflamación letal de los pulmones. Controlar la IL-6, la tocilizumab evita o revierte este proceso. En 95 por ciento de los casos, los pacientes han logrado recuperarse. La interleucina-6 está implicada en la patogénesis de numerosas enfermedades autoinmunes, mieloma múltiple y cáncer de próstata. Roche ya a iniciado la prueba clínica de fase III y se sabe que los resultados de las pruebas de fase I y fase II fueron eficaces en 95 por ciento.

Activasa, Roche Laboratories

Un artículo publicado en el Journal of Trauma and Acute Care Surgery, los autores sugirieron que para aquellos pacientes afectados por una forma severa de COVID-19 que no pudieran tener acceso a un ventilador, podría ser eficaz y seguro el tratamiento con Activasa, un fármaco que activa el plasminógeno del tejido y que fue aprobado para su uso como agente de disolución de coágulos de sangre causados por ACV y los infartos. Roche va a iniciar una prueba con 12 pacientes con COVID-19 para determinar su eficacia y seguridad.

Kevzara (Sarilumab), Sanofi

A semejanza de Actemra, Kevzara es un anticuerpo monoclonal humano que actúa como inhibidor de la interleucina-6 (IL-6). En mayo de 2017 este fármaco obtuvo la licencia de la FDA para el tratamiento de la artritis reumatoidea. Pocos meses después, en junio de 2017, recibió la licencia de la Agencia Europea de Medicinas para ser usado como tratamiento de esta misma enfermedad. Se piensa que podría tener un rol en la regulación del exceso de inflamación que ocurre a los pulmones de pacientes de COVID-19 críticos o severamente enfermos. En conjunto con Regeneron, Sanofi ha iniciado una primera prueba clínica, en Estados Unidos, para el tratamiento de pacientes con COVID-19.

Oxido nítrico/Sildenafil

El óxido nítrico es el compuesto implicado en el efecto del sildenafil, un fármaco originalmente diseñado para tratar la hipertensión pulmonar, que posteriormente se descubrió que podía ser usado, también, para corregir muchos de los casos de disfunción eréctil en hombres. Ahora investigadores que tienen más de una década investigando el metabolismo del óxido nítrico en el ser humano y sus efectos en la presión pulmonar, han encontrado que el óxido nítrico podría ser eficaz para tratar a pacientes de COVID-19 con cuadros leves y moderadamente graves, lo que permitiría evitar que esos pacientes evolucionen hacia una fase de la enfermedad que los obligue a ser entubados y conectados a un ventilador mecánico equipo que, sabemos, se ha convertido en uno de los recursos más escasos para el tratamiento de los pacientes con los cuadros más severos de COVID-19. El Departamento de Anestesia del Massachusetts General Hospital, junto con la División de Cardiología de la Universidad de Alabama, en Birmingham, y el  Louisiana State University han iniciado una prueba clínica para detectar si el óxido nítrico inhalado puede mejorar los síntomas de pacientes con daño severo en sus pulmones. Se espera que el gas inhalado actúe de dos maneras: Que su efecto antiviral, logre matar al coronavirus dentro de los pulmones, y que mejore la distribución de oxígeno en los tejidos pulmonares dañados. Además, el Departamento del Instituto de Enfermedades Infecciosas de Wuhan, China, inició una prueba clínica piloto para probar el efecto del Sildenafil en pacientes de COVID-19. El mecanismo de acción farmacológico sería similar al del óxido nítrico.

Tratamientos basados en nuevos medicamentos

Remdesivir, Gilead Sciences

Originalmente desarrollado por Gilead Sciences como tratamiento contra el Ébola (y probados sus efectos en 500 pacientes infectados por ese virus en la República Democrática del Congo), mostró eficacia cuando se administró a un paciente norteamericano en un tratamiento bajo un esquema de uso compasivo. Un estudio publicado online sin arbitraje, realizado sobre los efectos de la droga en 12 pacientes, no arrojó resultados concluyentes (ver acá). Voceros de Gilead opinan que el hecho de que este estudio preliminar se hubiese realizado con pacientes hospitalizados que se encontraban en una fase severa y tardía sesga los resultados. 

Favipiravir, Sihuan Pharmaceuticals

Conocido como T-705, desarrollado originalmente para combatir la influenza, el virus de la Fiebre Amarilla, y el ébola, entre otros, por Sihuan Pharmaceuticals, el favipiravir ha mostrado cierta eficacia contra el SARS-CoV-2. Como es un inhibidor de proteasa de amplio espectro, se cree que podría actuar bloqueando la replicación del SARS-CoV-2.

Interferón beta, Synairgen

El interferón beta (IFN-beta) es una proteína sintetizada por los organismos vivos que dirige la respuesta antiviral del cuerpo humano. Se ha encontrado evidencia de que si, el pulmón de un paciente de COVID-19 tiene una capacidad reducida de síntesis de IFN-beta, el paciente sería propenso a desarrollar una sintomatología severa de la enfermedad. Además, los virus respiratorios como el SARS-CoV-2, para evitar ser atacados por el sistema inmune de su huésped, suprimen la fabricación de IFN-beta. Synairgen, empresa de biotecnología basada en Southampton, ha desarrollado una variedad de IFN-beta inhalable llamada SNG001, que podría llegar a los pulmones a través de nebulización. El pasado 18 de marzo, Synairgen recibió autorización del organismo regulador, el Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) y de la Health Research Authority (HRA) ara realizar una prueba clínica de SNG001 en pacientes con COVID-19. Este fármaco (IFN-beta) también fue incluido en la mega prueba Solidarity lanzada por WHO. Pero en ésta, el IFN-beta será administrado a los pacientes junto con el par de antiretrovirales anti-HIV: lopinavir/ritonavir.

Anticuerpos de sobrevivientes, Adaptive Biotechnologies/Amgen

Amgen, la empresa biofarmacéutica domiciliada en Thousand Oaks, California, es una de las más grandes compañías de biotecnología en el mundo. Durante la primera semana de abril anunció que había cerrado una alianza con Adaptive Technologies, empresa de biotecnología, domiciliada en Seattle, que ha desarrollado una plataforma propietaria para secuenciar el sistema inmune humano con el fin de neutralizar con anticuerpos infecciones virales. El convenio firmado entre las dos empresas, les permitirá trabajar en el desarrollo conjunto de un fármaco capaz de tratar y prevenir el COVID-19. Para ello, se usaría la plataforma para identificar anticuerpos que estén presentes en los sistemas inmunes de los sobrevivientes al virus. Lo original de este enfoque es su alcance poblacional y no individual. Adaptive está buscando producir anticuerpos contra el virus dentro de un esquema acelerado. Esperan que esta solución llegue a los pacientes que la necesitan incluso antes de que lo haga la vacuna, cuyo horizonte estimad de tiempo para estar lista para su distribución sería de 12 a 18 meses.

Descubrimientos empleando inteligencia artificial

Por lo general, el desarrollo de un nuevo fármaco, por los métodos tradicionales, puede requerir alrededor de una década de años de trabajo y una inversión en I&D de entre 2 y 3 mil millones de USD y con un riesgo elevado de que el nuevo fármaco no funcione. Empresas con fortalezas en el área de inteligencia artificial (IA), podrían usar herramientas que les permitan acortar significativamente tiempos y costos. Abajo se listan un intento prometedor en esta área.

BenevolentAI, Baricitinib

BenevolentAI es una compañía de inteligencia artificial domiciliada en Londres que utilizó un programa de machine learning para determinar, qué medicamento ya aprobado podría ser utilizado para tratar a los pacientes con COVID-19. Durante el mes de marzo de 2020, BenevolentAI publicó sus hallazgos preliminares sobre una serie de fármacos que podrían ser eficaces para inhibir un proceso que juega un papel crítico en la infección viral denominado endocitosis mediada por clatrina. En una segunda fase de esta investigación, publicada en The Lancet, la compañía se propuso determinar cuáles de los fármacos hallados tenían propiedades anti-virales y anti-inflamatorias. Esta investigación mostró que el baricitinib, un fármaco que se usa para tratar la artritis reumatoidea, pudiera ser eficaz contra formas severas del COVID-19 por su poderoso poder anti-inflamatorio. Lo bueno de lo que se sabe hasta la fecha es que los efectos adversos son despreciables y el tratamiento se puede administrar por via oral.

insilico Medicine

Esta compañía de inteligencia artificial domiciliada en Hong Kong ha desarrollado una plataforma que les permite generar decenas de miles de nuevas moléculas con el potencial de ligarse a una proteína específica del SARS-CoV-2 bloqueando su capacidad para replicarse. Un sistema basado en deep learning les permitió filtrar este universo de candidatos y llegar a una lista corta. Se concentraron en siete drogas que tenían la intención de sintetizar pero la pandemia les impidió. Y a la fecha han sintetizado sólo dos. Están en el proceso de concertar una alianza con una empresa farmacéutica para iniciar las pruebas clínicas.

 

 

 

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